Un estudio muestra cómo las mitocondrias regulan la longevidad activando el sistema inmunológico
01 de abril de 2022
Karina Ninni | Agência FAPESP – La mitocondria es un orgánulo vital para el organismo, ya que produce la mayor parte de la energía utilizada por las células a partir de los alimentos. Aunque parece contrario a la intuición, existe evidencia de que el deterioro leve de la función mitocondrial está asociado con una mayor longevidad.
En un estudio publicado recientemente en The Embo Journal , un grupo internacional de investigadores descubrió cómo sucede esto. Según los autores, el trabajo es el primero en mostrar la implicación del sistema inmunitario innato (la primera línea de defensa frente a patógenos) en este proceso.
“Cuando las mitocondrias funcionan por debajo de lo que se considera óptimo, genera estrés para la célula, lo que desencadena una serie de respuestas que protegen a este organismo contra los patógenos, haciéndolo vivir más tiempo. Pero hay un umbral: si la reducción de la función mitocondrial es demasiado intensa, el sistema puede colapsar”, explica Juliane Campos , primera autora del trabajo, que actualmente realiza una estancia postdoctoral en la Harvard Medical School (Estados Unidos) con una beca . de la FAPESP.
“Hoy sabemos que, ante un estrés mitocondrial leve [como el inducido por el ejercicio físico], la célula se reorganiza bioquímicamente para compensar ese desequilibrio y eso la hace más preparada para enfrentar futuras situaciones adversas. Ahora bien, si el estrés mitocondrial es excesivo y prolongado [en el caso de enfermedades crónico-degenerativas], estos sustitutos se vuelven insuficientes, lo que resulta en el colapso celular y, en consecuencia, en la muerte celular”, explica Júlio Cesar Batista Ferreira , profesor asociado del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) y la Facultad de Medicina (FM) de la Universidad de São Paulo (USP) y coautor del trabajo.
Según Campos, la disfunción mitocondrial suele tener un desencadenante. “Hay mutaciones en humanos que conducen a una disfunción sostenida, generalmente en casos más severos. Todavía hay algunas condiciones [como la restricción calórica] que pueden reducir transitoriamente la función mitocondrial y esto es diferente de un individuo a otro. La idea es entender los mecanismos por los cuales esta leve alteración mitocondrial aumenta la longevidad porque así se podrán identificar futuras dianas terapéuticas”, resume.
modelo experimental
Para comprender la conexión entre la disfunción mitocondrial leve, la longevidad y el sistema inmunitario innato, el grupo utilizó una lombriz del suelo, Caenorhabditis elegans . Es uno de los modelos experimentales más conocidos para el estudio del envejecimiento, ya que ofrece algunas ventajas. Uno es la esperanza de vida promedio de solo 17 días.
“La vida útil de un roedor es de dos años y medio; de una Drosophila es de cuatro meses. Entonces, pensando en términos de tiempo de búsqueda, esto es una ventaja. Además, C. elegans es transparente, lo que permite visualizar órganos y acoplar proteínas fluorescentes para identificar un fenotipo dentro de ese organismo. Y, a pesar de estar lejos de los humanos en la cadena evolutiva, tiene una alta homología con el genoma humano. Hasta el 80% de sus genes tienen homólogos humanos. Otra ventaja: se alimenta de bacterias, por lo que es muy fácil manipular un gen específico en este organismo”, explica el investigador.
Para el experimento, los científicos cultivaron una bacteria y, en su interior, insertaron una maquinaria capaz de borrar un gen en C. elegans . El microorganismo modificado se ofreció como alimento al gusano. Al ingerirlo, esta maquinaria comenzó a actuar y apagó un gen específico. Ferreira recuerda que en genética hay dos formas de entender el papel de un gen. “O lo sacas del sistema y ves qué pasa; o aumentas su expresión en el sistema y evalúas el efecto.”
El grupo quería saber por qué el animal vive más tiempo cuando las mitocondrias están bajo un ligero estrés metabólico. Pero esta tarea no es fácil. “Hay miles de genes productores de proteínas, que funcionan de manera coordinada y jerárquica en las células. En este sentido, identificamos los genes críticos involucrados en el aumento de la longevidad resultante de una disfunción mitocondrial leve. Como prueba de concepto, apagamos estos genes individualmente y vimos que los animales dejaban de vivir más tiempo ante una leve disfunción mitocondrial”, explica Campos.
La conclusión es que activar el sistema inmunológico innato es un requisito previo para la longevidad: cuando las mitocondrias tienen una ligera disfunción, se activa y esto es necesario para que el animal viva más o se proteja contra patógenos.
“En resumen, las mitocondrias bajo estrés envían una señal de advertencia al sistema inmunológico. Y esa señal hace que el organismo viva más tiempo. Cuando eliminamos genes relacionados con el sistema inmunitario innato o evitamos que se activen en este animal con disfunción mitocondrial leve, toda esta respuesta beneficiosa se anula”.
En trabajos previos publicados por el equipo ya se había establecido que dos factores de transcripción (proteínas que controlan la transcripción de genes) estaban implicados en el aumento de la longevidad de estos animales: DAF-16 (en C. elegans ) o FOXO3 (en humanos ) y ATFS-1 (en C. elegans ) o ATF5 (en humanos). Pero estas proteínas coordinan varias vías.
“Sabíamos que la disfunción mitocondrial leve aumentaba la longevidad y que estos dos factores de transcripción coordinaban el proceso, pero queríamos saber de qué manera lo hacían. Sabiendo que estos factores también controlan el sistema inmunológico innato, asumimos que también estarían involucrados en este fenotipo. Este nuevo trabajo demuestra que tanto la vía de señalización mediada por la proteína p38 como la vía de señalización mediada por proteínas mitocondriales mal plegadas [mitoUPR] actúan juntas sobre los mismos genes de inmunidad innata para promover la resistencia a patógenos y la longevidad. Y las mitocondrias pueden prolongar la longevidad mediante la señalización a través de estas vías.
Enfoques terapéuticos
Según Ferreira, la mayoría de las enfermedades que desarrollamos están asociadas al colapso mitocondrial. En este sentido, una mejor comprensión del funcionamiento de las mitocondrias en condiciones de estrés, así como de sus conexiones con otros compartimentos celulares, es fundamental para desarrollar estrategias farmacológicas y no farmacológicas capaces de prevenir, mitigar o revertir dicho colapso y, en consecuencia, tratar pacientes
Según el investigador, mejorar la esperanza de vida es algo que hemos observado durante mucho tiempo, pero aumentar la longevidad es una meta ambiciosa. “No sé si realmente llegaremos a eso, pero creo que ciertamente podremos hacer que el individuo viva mejor por el mismo período, es decir, promover una mejora en la calidad de vida. Sabemos que existen ciertas enfermedades asociadas al envejecimiento, como el Parkinson, el Alzheimer y los trastornos cardiovasculares. En este sentido, comprender las respuestas compensatorias y deletéreas de las mitocondrias asociadas al envejecimiento servirá de base para el desarrollo de terapias que actúen en el corazón de estas enfermedades. Con este trabajo, hemos agregado una pieza más a este rompecabezas”.
El investigador destaca la posibilidad de modular el sistema inmunitario innato, lo que podría contribuir a un proceso de envejecimiento más saludable. “El desafío ahora es validar esto a lo largo de la evolución. Nuestro modelo experimental vive 20 días y nosotros vivimos 80 años. Así que ahora tenemos que ver cuál es el impacto de nuestro descubrimiento para los humanos”.
El artículo El deterioro mitocondrial leve mejora la inmunidad innata y la longevidad a través de la señalización de ATFS-1 y p38 se puede leer en: www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202152964 .