NUEVOS ANTIBIÓTICOS. Modificando las Enzimas Bacterianas.

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Se trabaja para modificar las enzimas bacterianas, para obtener nuevos antibióticos

Agencia FAPESP * – La tetronasina es una molécula producida por bacterias del género Streptomyces que tiene actividad antimicrobiana, es decir, es capaz de matar algunos tipos de microorganismos. Sin embargo, como también es tóxico para las células humanas, no se puede usar clínicamente.

Esta realidad puede cambiar gracias a la investigación realizada en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) y publicada en la revista Nature Catalysis . Al secuenciar el genoma de la bacteria, los investigadores descubrieron los genes involucrados en la producción de enzimas sintetizadoras de tetronasina y, utilizando estrategias de biología molecular y estructural, pudieron producir estas enzimas en el laboratorio y entender cómo funcionan. En base a este conocimiento, se hace posible modificar genéticamente las enzimas bacterianas para producir moléculas menos tóxicas que pueden usarse en el desarrollo de fármacos.

El trabajo se realizó durante el doctorado de Fernanda Cristina Rodrigues de Paiva , con el apoyo de FAPESP y la orientación del profesor Marcio Vinicius Bertacine Dias , Departamento de Microbiología, ICB-USP. Paiva actualmente está investigando en la Universidad de Groningen en los Países Bajos durante una pasantía de investigación.

“Nuestros colaboradores trabajan para identificar las bacterias que producen un compuesto particular de interés y los genes responsables de esa producción. En nuestro laboratorio, verificamos la estructura de las enzimas mediante biocristallografía, una técnica que proporciona una vista tridimensional de la proteína «, dijo Dias al ICB-USP Communication Advisory.

La tetronasina es un metabolito secundario, lo que significa que no es esencial para la supervivencia de la bacteria, pero ayuda a defenderse contra otros microorganismos, explicó el investigador. «La molécula generalmente actúa sobre la membrana de las bacterias y los protozoos, causando un desequilibrio en la entrada y salida de iones», dijo.

Además, esta molécula se ha utilizado como aditivo en la industria de alimentación animal para promover el aumento de peso y matar parásitos del ganado.

Las dos enzimas involucradas en la biosíntesis de tetronasina estudiadas por el grupo ICB-USP, las Diels-Alderasas, catalizan una reacción inusual en la naturaleza y de gran importancia en el área de la química orgánica: la reacción de Diels-Alder o Cycloaddition, que es responsable. por la formación de la compleja estructura de anillo presente en la tetronasina.

Esta reacción fue descubierta en el laboratorio en el siglo XX y obtuvo el Premio Nobel de Química de 1950 para los investigadores alemanes Otto Paul Hermann Diels (1876-1954) y Kurt Alder (1902-1958). Fue solo alrededor de 2010 que los científicos descubrieron que también era posible en la naturaleza encontrar este tipo de reacción química.

Según Dias, al conocer la estructura molecular de las enzimas, es posible modificarlas para aceptar otros sustratos (que se unen a otras proteínas), que no son las naturales, y luego producir nuevas moléculas.

“Podemos cambiar la forma de la cavidad en la que encaja el sustrato enzimático, por ejemplo, así como los aminoácidos que contiene. Es una estrategia de desarrollo de medicamentos que ha ganado notoriedad en los últimos años, ya que utiliza métodos amigables con el medio ambiente ”, dijo.

El artículo Ciclocarga y reordenamiento inesperados catalizados por enzimas [4 + 2] en la biosíntesis de poliéter antibióticos, por Rory Little, Fernanda CR Paiva, Robert Jenkins, Hui Hong, Yuhui Sun, Yuliya Demydchuk, Markiyan Samborskyy, Manuela Tosin, Finian J. Leeper, Marcio VB Dias y Peter F. Leadlay, se pueden leer en www.nature.com/articles/s41929-019-0351-2 .

* Con información de la Oficina de Comunicación ICB-USP