INTERFERENCIA POR ARN. Un Tema del que se Hablará en 2016

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Definición: La interferencia por ARN, ARN de interferencia o ARNi, es un proceso de silenciamiento génico mediado por moléculas de ARN. Es característico de células eucariotas y tiene gran importancia en procesos de desarrollo y diferenciación celular, cáncer y defensa frente a virus. Actualmente numerosas técnicas de biología molecular empleadas en investigación básica y terapia se basan en este proceso.

El ARN de interferencia (o ARNi) es responsable de un proceso de silenciamiento génico mediado por moléculas de ARN conocidas como moléculas de ARN interferente. Estas moléculas de ARN interferente pueden ser siRNA (Small Interfering RNA) o microRNA según su procedencia. Las siRNA tienen origen exógeno mientras que las microRNA están codificadas en el genoma de la célula.

El proceso de ARNi es un proceso complejo donde participan numerosas proteínas pertenecientes a distintas familias. Existen distintas modalidades según participen moléculas de siRNA o de microRNA. Este término de glosario se centra en el proceso mediado por moléculas de siRNA.

 

Se trata de un mecanismo específico ya que el silenciamiento génico se basa en la complementariedad de bases entre la molécula de siRNA y la molécula de ARN mensajero. Si la complementariedad de bases es perfecta se producirá la hidrólisis del mensajero mientras que, si no lo es, simplemente se inhibirá la traducción al impedir la unión del ribosoma.

El mecanismo mejor caracterizado es aquel que se inicia con la incorporación a la célula de una molécula larga de ARN de cadena doble, conocida como dsRNA (Double-Stranded RNA). Esta molécula puede ser introducida artificialmente, o ser un intermediario en el ciclo de vida de un virus. En el citoplasma la molécula de dsRNA es reconocida por la enzima Dicer que la fragmenta en pequeñas moléculas de cadena doble, llamadas siRNA (Small Interfering RNA). Cada molécula de siRNA es incorporada a un complejo multiproteico conocido como RISC (RNAi Silencing Complex). Este complejo separa las dos hebras de la molécula de siRNA quedándose una de las hebras incorporada en el complejo.

La hebra que queda en el complejo es usada como molde para reconocer a la molécula de ARNm, si la complementariedad con la molécula de ARNm diana es perfecta el complejo RISC degrada este ARNm.

Si por el contrario la complementariedad no es perfecta, el complejo RISC no degrada el ARNm pero sí evita la unión del ribosoma. En cualquiera de los dos casos se produce el silenciamiento del gen complementario a la secuencia de la molécula de siRNA.

Posteriormente se descubrió que el complejo RISC unido a la hebra molde del siRNA puede llevar a cabo silenciamiento génico a nivel del núcleo ya que puede entrar en el núcleo, reconocer secuencias específicas del genoma y alterar el patrón de metilación del ADN y de las histonas provocando el silenciamiento del gen antes de que llegue incluso a transcribirse.

Al tratarse de un mecanismo de regulación génica, el ARN de interferencia tiene un papel clave en los procesos de desarrollo y diferenciación celular, en situaciones patológicas como el cáncer o en defensa frente a virus.